以CTLA-4、PD-1、PD-L1三个免疫检查点的多款单抗为代表的肿瘤免疫治疗药物，广泛应用于多种肿瘤治疗领域。然而，对于部分肿瘤而言，PD-1/L1抑制剂只对20%~30%的患者有效，在这些应答的患者中，后续仍会有10%~15%的患者出现耐药，背后的原因一直被学术界和产业界关注。
日前，《Science Immunology》发布研究论文，匹兹堡大学医学院的研究人员开展了一项研究，证实了LAG-3（Lymphocyte-activation gene 3）的表达与另一种称为ADAM-10的蛋白之间存在相关性，并且进一步研究了相关蛋白与抗PD-1药物的抵抗性存在关联。
靶点探索再进一步
LAG-3也叫CD223，于1990年首先被发现，作为免疫球蛋白超家族，其在激活的NK细胞、T细胞等免疫细胞表面广泛表达，并与CD4的蛋白序列有20%的相似度。
正常情况下，LAG-3和其配体介导负性信号，调节T细胞增殖和功能，维持机体T细胞的稳态。在肿瘤环境中，LAG-3和其配体介导的负性信号减弱CD4 + T和CD8+T细胞增殖、分化，并促进Treg细胞的分化。已有研究报道，LAG-3在多种实体恶性肿瘤的TIL上高表达。
作为肿瘤免疫治疗值得关注的靶点，通过不断深入临床研究探索，才可能更加清晰地了解LAG-3抑制信号在肿瘤免疫过程中起到的作用。匹兹堡大学的研究人员通过实验，从机理层面为其他研究人员提供了对于免疫细胞的激活和运作方式的学术参考。
该研究团队设计了一种LAG-3蛋白模型，并将其在小鼠癌症模型中进行了测试，这些小鼠在试验后对于抗PD-1的治疗显示出了抵抗性；在另一项实验中，研究人员单独研究了小鼠模型中抗PD-1治疗方案的药物应答，结果发现，如果LAG-3蛋白是由辅助型T淋巴细胞调控而不是由细胞毒性的T淋巴细胞调控，小鼠能对抗PD-1疗法有更好的响应。
实验结果进一步证明，LAG-3靶点的作用机制确实造成了接受免疫检查点阻断疗法的晚期癌症病人应答不佳的主要阻力。LAG-3高表达与较低表达的ADAM-10一起出现可能是对于PD-1阻断疗法应答情况的一个生物标记物。同时，辅助型T淋巴细胞或许可以作为一个新的靶点，用来提升现有的免疫检查点抑制剂在病人体内应答。
在此之前，众多研究团队都在努力探究LAG-3的作用机制，比如陈列平团队发现新配体FGL1，以及Maruhashi, T, Okazaki, I, Sugiura 等发现LAG-3不会直接干扰T细胞抗原受体与MHC Ⅱ类之间的相互作用，而是通过其细胞内区域转导抑制信号，优先抑制对稳定的pMHCⅡ反应的T细胞等。
临床研究如火如荼
虽然靶点的作用机制仍有待进一步明确，但是LAG-3抑制剂的临床试验已经进行得如火如荼。2013年，全球仅有一项LAG-3靶点药物的临床试验，短短5年，临床试验开展数量已经超过20项，截至目前，临床试验数量已经超过50个。
临床数据显示，在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联，而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，减少调节性T细胞数量，并且还提高了T细胞免疫应答敏感度。同时，阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，进而抑制肿瘤。
2017年BMS在ESMO年会上公布了一项CA224-020临床试验数据，Relatlimab（LAG-3单抗）和opdivo构成了针对实体瘤患者的联合疗法，这些患者包括对PD-1/L1免疫疗法无反应的黑色素瘤患者。结果显示，肿瘤周围免疫细胞中LAG-3表达量大于1%的患者的组合疗法的客观缓解率(ORR)是18%，而表达LAG-3小于1％的患者的ORR仅为5％。
2019年默沙东在世界肿瘤免疫治疗大会（SITC）上发布了MK-4280（LAG-3单抗）的Ⅰ期临床试验数据，33例受试者中，18人接受LAG-3抗体单药治疗，15人接受LAG-3抗体联合Keytruda治疗，结果显示：单药治疗组1名患者肿瘤明显缩小，疾病控制率为17%；联合治疗组，4名患者肿瘤明显缩小，有效率为27%，控制率为40%。
不过，也有些临床试验的效果并未非常突出。在2018年的ASCO上，由诺华与Prima BioMed联合研发的LAG-525（LAG-3单抗），在一项治疗恶性肿瘤的1/2期临床（临床试验注册号NCT02460224）中，采用联合用药的121位患者只有1位完全缓解和11位部分缓解，彼时业内分析主要原因可能和没有根据患者的适应症进行区分有关。
现在全球在研的抗LAG-3单抗有30款，但尚无同靶点药物上市，BMS、默沙东、诺华、Immutep、GSK、Regeneron等公司均针对这一靶点开展研发竞争，其中进展较快的为BMS的Relatlimab。国内方面，恒瑞、信达、科伦、誉衡、再鼎、复宏汉霖、维立志博等企业同样积极布局。